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非典型抗精神病药物恶性特征

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【摘要】本文目的是探讨非典型抗精神病药物所致恶性综合征(NMS)的临床特征,为临床早期诊断和治疗提供参考。抗精神病药物所致NMS是一种严重的药物不良反应,几乎所有的抗精神病药物均可引起。与典型抗精神病药物相比,非典型抗精神病药物所致NMS发生率更低、病情更轻、死亡率更低。不同种类非典型抗精神病药物所致NMS临床特点各异。对于老年人及应用抗抑郁药物者发生的NMS尤应引起重视,因为这些因素可增加死亡的风险。

【关键词】恶性综合征;非典型抗精神病药物;临床特征

抗精神病药物所致恶性综合征(NeurolepticMaligantSyndrome,NMS)是一种严重的药物不良反应,几乎所有的抗精神病药物均可引起,发生率为0.5%~1.0%[1],以肌强直、震颤、发热、自主神经功能紊乱、精神状态改变、白细胞及肌酸激酶(CreatineKinase,CK)水平升高为特征[2]。若不能及时识别和处理NMS,可导致患者持久的功能损害或死亡,如神经系统后遗症[3-4]。随着非典型抗精神病药物的广泛应用,其所致NMS的报道逐渐增多,本文通过对非典型抗精神病药物所致NMS的临床特征进行综述,为临床早期诊断和治疗提供参考。

1非典型抗精神病药物所致NMS的发生率

非典型抗精神病药物上市后,就有其所致的NMS案例报道,第一例报道是氯氮平所致[5]。总体说来,非典型抗精神病药物所致NMS的发生率较低,来自同一个药物监测数据库的两份报告显示,接受奥氮平治疗者的NMS年发生率为0.056‰[6],接受各种非典型抗精神病药物治疗者的NMS年发生率为0.064‰[7]。而Gurrera等[8]Meta分析显示,典型抗精神病药物所致NMS的发生率为0.17‰~32‰。

2非典型抗精神病药物所致NMS的危险因素

关于非典型抗精神病药物所致NMS的危险因素研究甚少。Chen等[7]研究显示,男性、意识模糊、脱水、谵妄及锥体外系症状是发生NMS的危险因素。Su等[9]研究表明,非白种人、抗精神病药物种类、应用阿立哌唑、药物剂量增加是发生NMS的危险因素。这些危险因素与典型抗精神病药物所致NMS的危险因素相似。

3非典型抗精神病药物所致NMS的临床特征

NMS表现为四大典型症状:肌张力障碍(肌强直、肌紧张)、高热(可达41℃~42℃)、意识障碍、自主神经系统症状(大汗、心动过速、血压不稳等)。实验室检查可见白细胞升高、尿蛋白阳性、肌红蛋白尿、CK活性升高、血铁、镁、钙水平降低[10]。Trollor等[11]对非典型抗精神病药物与典型抗精神病药物所致NMS的临床特征进行比较,发现二者差异无统计学意义,但氯氮平所致NMS患者肌强直及锥体外系症状少见。Neuhut等[12]对非典型抗精神病药物及典型抗精神药物所致儿童青少年NMS患者进行比较,结果显示二者总体临床表现相似。常见症状有发热(发生率分别为91.0%、90.3%)、肌强直(发生率分别为70.0%、93.5%)、心动过速(发生率分别为74.0%、78.3%)、精神状态改变(发生率分别为61.0%、72.0%)和CK活性升高(发生率分别为100%、93.8%)。Silva等[13]研究显示,儿童患者服用典型抗精神病药物至发生NMS的间隔时间为从服药后即刻至59d,平均(4.40±9.51)d,而服用非典型抗精神病药物的儿童患者,其NMS发生时间为从服药后即刻至56d,平均(8.70±16.29)d;且典型抗精神病药物所致NMS患儿的病程约为18d,而非典型抗精神病药物所致NMS患儿的病程约为前者的1/3,平均(6.10±6.46)d。Nakamura等[14]研究显示,非典型抗精神病药物所致NMS患者的病情较轻,入住重症监护病房的比例较低,死亡率也较典型抗精神病药物所致者低。Belvederi等[15]综述显示,145例非典型抗精神病药物所致NMS患者中,8例(5.5%)死亡,死亡者多为老年人,且低于既往研究报道的典型抗精神病药物所致NMS的死亡率(10%~20%)[16-17]。Silva等[13]对典型及非典型抗精神病药物所致NMS的儿童患者比较发现,典型抗精神病药物所致NMS的死亡率(10.8%)和躯体致残率(23.1%)较高,而非典型抗精神病药物所致NMS患者均完全康复,及时识别NMS、尽早停用致病药物在降低死亡率方面起关键作用。Belvederi等[15]对不同种类非典型抗精神病药物所致NMS的临床表现进行分析,发现存在显著差异。氯氮平所致NMS者的肌强直及震颤较其他非典型抗精神病药物所致者少(P<0.05或0.01)。阿立哌唑所致NMS者的高热症状(发生率为58.3%)较其他非典型抗精神病药物所致者少,但差异无统计学意义(P=0.10)。奥氮平、喹硫平所致NMS者的出汗发生率均为100%,氯氮平所致者为94.0%,利培酮所致者为75.0%、阿立哌唑所致者为42.9%,不同种类非典型抗精神病药物所致NMS患者的出汗发生率差异有统计学意义(P=0.001)。实验室检查显示,多种非典型抗精神病药物所致NMS患者的CK和白细胞水平均升高,但升高水平差异无统计学意义(P>0.05)。氯氮平所致NMS患者的病情明显轻于利培酮(P=0.02)或奥氮平所致者(P=0.03)。病情严重程度与年龄(P=0.48)、性别(P=0.17)、精神疾病诊断(P=0.91)、抗精神病药物剂量(P=0.44)、前一周抗精神病药物剂量增加的百分率(P=0.48)、应用心境稳定剂(P=0.69)或苯二氮艹卓类药物(P=0.45)无关,与前一周应用抗抑郁剂有相关的趋势(P=0.08),但调整抗精神病药物种类后,这一相关趋势消失[15]。不同种类非典型抗精神病药物所致NMS的某些症状发生时间不同。奥氮平和氯氮平所致NMS患者的自主神经功能紊乱症状(如恶心、呕吐及大小便失禁)最先出现;利培酮和阿立哌唑所致NMS患者的锥体外系症状(如静坐不能、运动障碍、运动迟缓、肌阵挛、反射亢进或减弱)最先出现。喹硫平所致NMS一般发生突然,除出汗和震颤外,在同一天内还会出现许多其他症状。在许多非典型抗精神病药物所致NMS病例中,肌强直及震颤出现较早,尤其是利培酮所致NMS患者(分别在NMS确诊前的1.5d和1.7d出现),而在氯氮平所致NMS患者中,高热及心动过速是较早出现的症状(分别在NMS确诊前的2.2d和1.4d出现)。CK升高常伴随NMS的病程变化,尤其是阿立哌唑所致NMS患者[15]。

4非典型抗精神病药物所致NMS的处理及转归

早诊断、早治疗是提高NMS治愈率的关键,对于所有服用抗精神病药物患者,一旦出现意识障碍、肌强直、发热等症状,应高度警惕NMS,血清CK水平升高有助于临床诊断[18-20]。对于抗精神病药物所致NMS的处理包括立即停用致病药物和给予支持治疗,如补液、维持水电解质及酸碱平衡、物理降温、预防感染、抗痉挛、吸氧等,也可应用苯二氮艹卓类药物及多巴胺受体激动剂溴隐亭等治疗[10,21]。Belvederi等[15]对不同种类非典型抗精神病药物所致NMS的临床处理进行比较,发现仅1/3的患者需要插管及转入重症监护室;对于利培酮及阿立哌唑所致NMS患者,约半数采用抗帕金森药物治疗;而在奥氮平及氯氮平所致NMS患者中,约1/3采用抗帕金森药物治疗。经上述处理后,多数患者完全恢复,利培酮所致NMS患者的痊愈率最高(87.9%),喹硫平所致NMS患者的痊愈率最低(61.5%),但两者差异无统计学意义(P=0.37)。氯氮平、喹硫平所致NMS患者的死亡率分别为7.1%、7.7%,而阿立哌唑所致NMS患者的死亡率为0,三者差异无统计学意义(P=0.81)。进一步分析发现,在抗精神病药物所致NMS患者中,死亡者年龄大于未死亡者[(59.5±14.0)岁vs.(40.0±20.5)岁,P=0.009],而死亡率与性别(P=0.47)、既往应用抗精神病药物(P=0.81)、氯丙嗪等值量(P=0.11)、应用心境稳定剂(P=0.62)无关,与发病前一周应用抗抑郁剂有相关趋势(P=0.08),在调整年龄因素后,这一趋势依然存在(P=0.07)[15]。Neuhut等[12]对儿童青少年NMS患者的综述显示,无论非典型抗精神病药物还是典型抗精神病药物所致NMS,应用溴隐亭治疗均可缩短NMS病程,而应用硝苯呋海因治疗则不能缩短NMS病程,甚至会增加死亡率[3,13,22-26]。Neuhut等[12]研究发现,4例非典型抗精神病药物所致NMS儿童青少年患者接受电休克治疗后取得较好效果;Croarkin等[27]研究也得到类似的结果,但由于病例数较少,尚需扩大样本量进一步验证。

5小结

综上所述,所有的抗精神病药物,包括非典型抗精神病药物均可引起NMS。与典型抗精神病药物比较,非典型抗精神病药物所致的NMS发生率更低、病情更轻、死亡率更低。不同种类非典型抗精神病药物所致NMS的临床特征各异,氯氮平所致者肌强直及震颤少见,阿立哌唑所致者高热少见,但出汗均较常见。因此,临床应用非典型抗精神病药物期间,应严密观察,警惕NMS的发生,做到早发现、早处理。尤其是对老年人及应用抗抑郁药物者发生的NMS应引起重视,因为老年、应用抗抑郁药物可能会增加死亡的风险。

作者:孙振晓 于相芬 单位:临沂市精神卫生中心

非典型抗精神病药物恶性特征责任编辑:张雨    阅读:人次
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